Nature:最强癌基因找到了,居然不在染色体上

摘要: 癌症治疗领域的第四次革命。

图片来源@全景视觉

图片来源@全景视觉

注:本文来自于微信公众号量子位(ID:QbitAI),作者为十三、栗子,经授权发布。

癌症难治,罪魁祸首竟然是你!

在癌症治疗领域,曾经存在过三次革命:

第一次革命:化疗;第二次革命:靶向疗法;第三次革命:免疫疗法。

如今,随着一篇Nature论文的发布,又兴起了“第四次革命”的说法,主角居然是染色体外DNA(ecDNA) 。

虽然上世纪60年代便有人发现了这种环状DNA的存在,也知道它会携带癌基因;但从前没人直接观察过ecDNA、没人指出它对肿瘤的生长有多关键。

而Nature发布的新研究中,科学家终于首次直接观察了ecDNA (不止基因测序),并证明了它的重要性:

ecDNA上的癌基因,是肿瘤的整个基因转录组当中,表达水平最高的那部分基因。而染色体上癌基因的表达相对较低。

ecDNA上的癌基因之所以比染色体上的癌基因更能发挥作用,主要是因为不像染色体那样受到严格保护,它更容易读取,能快速扩增,具有侵略性。从前,癌症科学家专注于染色体,而新的研究有助于改变他们对肿瘤的认知。

研究成果来自路德维希癌症研究所 (Ludwig Cancer Institute) 和加州大学圣地亚哥分校,论文的一作是位名叫吴思涵的华人学者。

研究结果一经公布,便引起了广泛关注,在知乎热榜上已有600+万的热度。

网友点评,这次发现或许将带来癌症治疗领域的第四次革命。

一作吴思涵也站了出来,亲自对这个话题下读者的种种问题答疑解惑。

今天,量子位就带大家领略一下这篇重要的研究。

更强大的癌基因

首先介绍一下,ecDNA不是原本就长在染色体之外,而是在细胞有丝分裂中期,从染色体上脱落下来成环的DNA分子,常常带有癌基因。这是已有的研究成果。

从前,科学家们大多是依靠基因测序,来观察DNA里的癌基因。

一门心思找出那些会促发癌症的基因,却忽略了基因的物理位置,在癌症中的意义。

而这个问题很重要,它会影响人们对癌症原理的理解,也会影响人们寻找治疗方案的思路。

既然不能只用基因测序,那还要怎么办?

首先,团队把亚显微结构成像 (Ultrastructrual Imaging) 、光学匹配 (Optical Mapping) 、全基因组测序 (WGS) 等等搭配在一起,清晰展现出了环状DNA的形态,就是黄色标注部分:

虽然,1960年代便有科学家发现过ecDNA的存在,也提出它是环状DNA,但这篇论文给出了完整的证明,前人没有做到过。

而在了解结构的同时,也可以发现ecDNA上普遍带有癌基因。

ecDNA上的癌基因和染色体DNA上的癌基因,都会被转录,从而推动癌症病情的发展。

但由于两类癌基因所在的位置不同,发挥的作用也无法等同。

下图可以看出,环状DNA比染色体上的线性DNA,扩增能力要强许多,也就更有能力支持癌基因的表达:

也就是说,ecDNA能产生大量的副本。

结合同一支团队2017年发表的Nature研究,有丝分裂当中副本不会平均分到两个细胞里,而是随机分配。这就导致不同细胞之间,ecDNA含量差异巨大,副本越多差异越大。肿瘤细胞有了充足的多样性,便能更好地应对环境变化。

这里说的环境变化,很大程度上是指患者接受了化疗/放疗等等。换句话说,多样性可以支持肿瘤快速进化,产生抗药性。这也是晚期癌症难治的原因之一。

所以,癌基因大量扩增之后,就能大量表达么?

在刚刚发表的论文里,团队也用实验证明,癌细胞里表达水平更高的那些癌基因,就是来自ecDNA身上的癌基因:

这是测序结果,上面是癌基因转录的mRNA序列,下面是癌基因本身的DNA序列。左边黄色部分,是高扩增高转录的ecDNA,右边是低扩增低转录的染色体DNA。

如此一来,高扩增与高转录 (高表达) 之间的因果关系,得到了证明。也就是说,比起染色体上的癌基因,ecDNA上的癌基因有更强的力量,推动癌症病情向前发展。

那么问题来了,ecDNA毕竟是从染色体上脱落的,为什么染色体上的癌基因,就没有那么大的威力呢?

团队说,这是因为ecDNA的开放性比染色体要强很多。

一是测序实验证明了,ecDNA表面缺少抑制转录的组蛋白修饰 (Repressive Histone Mark) ,同时又有活跃型的组蛋白修饰;而且,这些组蛋白又在启动子 (转录开始) 的位置上。

相比之下,染色体DNA上的基因,通常是被抑制转录的。

二是ecDNA作为一种环状DNA,没有染色体的那种高级压缩结构 (Higher-Order Compaction) ,这也会让基因转录变得更容易:

△上为染色体DNA,下为ecDNA

至于ecDNA的大规模复制,到底是怎样达成的,团队也还在研究中。

不过,目前的研究成果,带来的最重要的启发大概就是:

不要只盯着染色体上的癌基因,环状的ecDNA也可能带我们找到新的癌症治疗方法。

一作吴思涵现身答疑解惑

按照「谢邀,人在知乎,刚发《Nature》」的惯例,论文一作吴思涵如约现身知乎,对论文进行了答疑解惑。

量子位经授权,对问题和作者的解答做了整理。

问题一:癌症的三大特性:侵袭性,即癌症可以把周围的正常细胞变成癌细胞。

这种策略,是不是通过这种ecDNA实现的呢?毕竟在广大生物中,通过质粒传递这种基因水平转移是广泛存在的——CNS级别

答:首先,我们在下一篇文章中,就有在关注ecDNA和肿瘤转移的关系(侵袭暂无数据)。但是,这是未发表数据,所以不便透露。而且我个人还在质疑目前数据的可靠程度,因为我认为还需要进行更多细致的亚组分析,才能给出答案。

至于ecDNA能否实现类似质粒一般的横线转移,我们的猜测,是有可能。但是,几率多大?有没有生物学意义?这是目前不清楚的。

问题二:ecDNA怎么从染色体上掉下来?

所有现有的证据都指向,ecDNA的形成,极大几率和DNA损伤(尤其是DNA双链断链)有关。

其中,以前跟我们同一个实验楼的前辈有文章表明,lagging chromosome对导致染色体碎裂,并在一些情况下,会在子代细胞中形成ecDNA。

但由于他们用的是一个人造的lagging Y染色体模型,所以跟肿瘤中的情况还是不一样。不过,这其中应该有相通之处。

问题三:ecDNA怎么消除?

答:我们在2014年,有一篇Science文章研究了这个问题。我们发现,当ecDNA上面含有EGFR基因的时候,用EGFR的激酶抑制剂,可以“消除”ecDNA。

但是,这些ecDNA会“藏”到染色体上。一旦撤药,这些ecDNA就会死灰复燃,重新出现。

论文地址:https://science.sciencemag.org/content/343/6166/72

上图分别是“拿衣服”,“药物抵抗”,和“撤药”状态。

其他组也有在做有关ecDNA的消除机制,包括有用一些抗癌药羟基脲来实现的。

我们实验室现在已经发现了ecDNA消除的统一机制,但由于是未发表数据,所以,无可奉告。

问题四:不只有癌基因吧,会不会有抑癌基因在上面呢?

答:目前我们只发现了上面带有oncogene,但没有发现【经典的】tumor suppressor gene。(为什么要说是【经典】呢,因为鬼知道会不会哪天发现了哪个新的抑癌基因呢。而且我将有一篇合作文章,就找到了一个非经典抑癌基因,逃~)

这是我们组2017在Nature上发的文章的数据:Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

红色的是TCGA数据库上扩增的原癌基因分布,右边是我们的样本。可以看出,两者在扩增的原癌基因的类别上,是有相当大的重合的。

问题五:ecDNA是否有统一形成机制?它们的转录和复制是否和染色体DNA一样?

并不清楚是否有统一机制。我们仅仅知道,在一些情况下,我们可以人工在正常和肿瘤细胞中创造出ecDNA。但距离这个ecDNA是否有功能,还有很长的距离要走。

ecDNA的转录和复制机制,是不清楚的。这就是这个领域有意思的地方,有着大量的未知等着我们去探索。

问题六:ecDNA的复制是怎样的?类似于质粒的自我复制还是有其他方式?

答:质粒复制可能至少有3种方式,比如θ机制,滚环复制等。但至于ecDNA的复制方式,跟什么比较像?我们现有的数据和假说,有点苗头。但是,具体怎么样,我们也不清楚。这也是我们未来将要研究的问题。

别人怎么看?

那么,这样一个发现为什么可能带来癌症治疗领域的第四次革命呢?

中国科学院遗传学博士李雷在知乎回答了这个问题,并获得了近5.2K的点赞。

因为,我们找到了癌基因真正在哪里!

在今天,相信路边摆摊的大爷都知道癌基因这种概念,是的,过去几十年,借助测序技术,科学家们研究了大量的和癌症相关的基因,比如nature曾经发不过全球最火的10个基因,第一个就是抑癌基因tp53,其他的也大部分都是癌基因,但是,癌基因的物理位置到底在哪里?我们却一直搞错了。

过去我们一直以为癌基因在染色体上,毕竟正常人的基因都是在染色体上,然而,吴思涵他们的研究却发现,在癌症中,这一情况发生了改变,癌细胞中的癌基因竟然从染色体上掉下来,形成了一种特殊的DNA,那就是环状ecDNA。

北京大学生命科学学院博士孟浩巍评价道:

特别佩服这种原创性的研究,这种研究才真的是开创一个新领域,能过为众多研究人员打开一个新领域的大门;而不是某些人,靠堆人力物力搞军备竞赛,在有限的领域、有限问题里互相抢饭碗。

作者简介

△吴思涵

吴思涵在中山大学攻读完博士学位后,于2014年加入Paul Mischel Lab。

主要研究方向是癌症遗传学和代谢,探究染色体外DNA如何使癌症适应,以及重新编程的细胞代谢如何支持癌症生存。

主要学术贡献:

2019:Oncogene amplification in growth factor signaling pathways renders cancers dependent on membrane lipid remodeling.地址:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119303171

2018:Targeting cancer’s metabolic co-dependencies: A landscape shaped by genotype and tissue context地址:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304419X18300453

2017:Glioblastoma cellular cross-talk converges on NF-κB to attenuate EGFR inhibitor sensitivity地址:http://genesdev.cshlp.org/content/31/12/1212.short

更多学术贡献详见:https://scholar.google.com/citations?hl=en&user=O1e4RfAAAAAJ&view_op=list_works&sortby=pubdate

吴思涵表示,除了科学,还喜欢音乐、艺术、烹饪和科技产品,同时也在帮助运营一个非盈利的科学社区,向普通大众传播生物和医学科学。

传送门

论文:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5

知乎:https://www.zhihu.com/question/356918720

上一篇:水滴公司再回应线下人员违规:核心是管理问题
下一篇:没有了

网友回应

欢迎扫描关注我们的微信公众平台!

欢迎扫描关注我们的微信公众平台!